血糖コントロールと合併症に関する大規模臨床試験
DCCT・Kumamoto study・UKPDS
最近EBM(Evidence Based Medicine:証拠に基づく医療)という言葉が流行のようになっています。
糖尿病においても血糖コントロールで糖尿病の合併症が防げるか、合併症発症・進展阻止のための血糖管理の目標はどの程度なのかということに関して、前向き無作為の大規模臨床試験が行われています。
どの研究でも、厳密な血糖コントロールが合併症の発症・進展阻止に重要であることが示されました。
代表的な研究結果(DCCT、Kumamoto、UKPDS)のまとめです。
INDEX DCCT1.DCCT Diabetes Control and Complication Trial
Kumamoto study2.熊本スタディ Kumamoto Study
UKPDS3.UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study
関連情報 Lecture3b・糖尿病の慢性合併症
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DCCT Study
Diabetes Control and Complications Trial
DCCT Studyは、1983年から1993年にかけてアメリカ及びカナダで行われました。
対象となったのは1,441名のインスリン依存型糖尿病で、血糖値を正常近くに維持することで網膜症・腎症・神経障害の発症や進展予防が可能かどうかが調べられました。
治療は、無作為に従来型インスリン療法強化インスリン療法の二群に分けられました。
強化療法における血糖の正常化の方法
自己血糖測定 1日4回以上
1日4回のインスリン注射またはCSII
食事摂取と運動に合わせたインスリンの調節
食事療法と運動療法指導
毎月のヘルスケアチームによる診察・指導
追跡期間中のHbA1c
従来療法群 8.9%
強化療法群 7.0-7.2%
強化療法のデメリット
重症低血糖の増加 :従来治療群の3.3倍
治療コストの増大:但し、合併症の減少・生活の質の向上によって十分相殺できるとされています。
DCCT
強化療法による合併症予防の効果
■DCCT−強化療法による網膜症の発症予防、進展阻止効果
一次予防
観察期間9年間で網膜症の発症は著明に抑制されました。
二次介入
軽症網膜症に対する二次介入では、強化療法群で最初一時的に網膜症の悪化を認めたものもありましたが、その後の進行は阻止されていました。
■DCCT−強化療法による各種糖尿病合併症のリスク軽減
網膜症以外の合併症に関しても同様に強化療法により発症・進展が抑制されました。
■DCCT−HbA1cと合併症進行の関係
HbA1cが高くなるほど合併症が発症・進展する危険が大きくなっています。
INDEX
N. Engl. J. Med. 329(1993),977-86 DCCT Study(NIDDKの原文)
DCCT Kumamoto UKPDS

熊本スタディ Kumamoto Study
熊本大学で行われたこの研究では、110名の2型糖尿病を通常のインスリン治療群とインスリン頻回注射による強化療法群とに分け、厳格な血糖コントロールにより細小血管合併症の発症・進展が阻止できるかどうかが6年間追跡されました。
対象患者の内訳
一次予防 網膜症なし
尿アルブミン排泄 <30mg/24h
25名 通常インスリン療法
26名 強化インスリン療法
二次介入 単純網膜症
尿アルブミン排泄 <300mg/24h
25名 通常インスリン療法
26名 強化インスリン療法
通常インスリン療法、強化インスリン療法の目標
通常インスリン療法(CIT) 高血糖、低血糖の症状がない
空腹時血糖 <140mg/dl
強化インスリン療法(MIT) 空腹時血糖 <140mg/dl
2時間血糖 <200mg/dl
HbA1c <7.0%
MAGE <100mg/dl
血糖コントロール各指標の推移(6年追跡後)
強化インスリン療法群では治療開始後3ヶ月で正常域に近い血糖コントロールが得られ、この状態は6年以上維持されていました。両群とも重症低血糖はなく、体重の増加も有意ではありませんでした。
空腹時血糖(mg/dl) HbA1c(%)
通常インスリン療法(CIT) 164±50 9.4±1.5
強化インスリン療法(MIT) 126±36 7.1±1.1
Kumamoto
強化療法による合併症予防の効果
■Kumamoto−厳格な血糖コントロールの効果
強化インスリン療法により網膜症・腎症いずれも発症・進展が阻止されました。
また神経障害に関しても強化療法群で神経伝導速度の改善を認めました。

一次予防+二次介入 網膜症 腎症
CIT 38.0% 30.0%
MIT 13.4% 9.6%
リスク軽減 69% 70%
■Kumamoto−合併症発現・進行の差
合併症が進行した群に比べ進行しなかった群では血糖コントロール各指標は有意に良好でした。
網膜症・腎症の悪化が認められなかった患者さんの血糖コントロール各指標は下表の通りです。
HbA1c(%) 空腹時血糖 2時間血糖
網膜症 悪化 9.3±1.1 163±28 255±25
不変 7.4±1.4 134±28 207±80
腎 症 悪化 9.6±1.2 167±27 253±25
不変 7.7±1.4 136±28 205±39
悪化せず <6.5% <110mg/dl <180mg/dl
■Kumamoto−合併症予防のためのコントロール目標 −Glycemic threshold−
合併症の進行とHbA1cの関係は下図のようになっていました。
INDEX
Diabetes Res. Clin. Pract. 28(1995),103-117
Kumamoto DCCT UKPDS

UKPDS
United Kingdom Prospective Diabetes Study
UKPDSはイギリスで行われたもので、1977年から1991年の間に見つかった2型糖尿病 5102名が対象となり、1997年まで追跡が行われました。
対象患者の内訳
平均BMI 28kg/m2
平均空腹時血糖 207mg/dl
平均HbA1c 9.1%
高血圧の合併 39%
治療法
最初3ヶ月間食事療法を行い、空腹時血糖 108-270mg/dlの4209例を従来治療群・強化治療群に分けて追跡しています。
実際に行われた治療、HbA1c、体重の推移や低血糖の頻度は下図の通りです。
■ 従来療法群
食事療法単独で開始
空腹時血糖 <270mg/dlとし、自覚症状がない
体重を正常に近づける
■ 強化療法群
空腹時血糖は108mg/dlを目標としSU剤またはインスリンを使用
効果が不十分ならSU剤にメトフォルミンを併用するかインスリンへの変更・増量
食事療法で肥満が解消されなかったグループ(肥満度 +20%以上)はメトフォルミン治療が割り振られました


HbA1cと体重の推移
強化療法群では通常療法群に比し当初HbA1cが有意に改善していますが、その後は両群同じように経過とともに上昇しています。
 通常療法群 HbA1cの中央値 7.9%
 強化療法群 HbA1cの中央値 7.0%
HbA1cの中央値は強化療法群で良好でした。
体重増加は強化療法群で顕著でした。


高血圧合併例
高血圧合併例は、降圧剤で厳密に血圧を管理した群とそうでない群に分けられました。
 厳格でない治療群 180/105mmHg以下を目標
 厳格な高血圧治療群 150/85mmHg以下を目標
エンドポイント
糖尿病に関連した死亡
心筋梗塞・心不全・狭心症
脳血管障害
肢切断
腎不全
網膜光凝固・硝子体出血
白内障摘出・失明
UKPDS
強化療法による合併症予防の効果
■UKPDS−血糖コントロールと合併症
この強化療法によるHbA1cの1%低下で、図のようにいずれかのエンドポイントに達するリスクを始め種々の合併症のリスクを軽減しました。
SU剤治療群とインスリン治療群間でHbA1cには有意の差を認めず、治療効果は同等でした。
■UKPDS−肥満糖尿病に対するメトフォルミンの効果
肥満2型糖尿病患者に対してメトフォルミンを投与した群では、他の薬剤と異なり体重の増加は認められませんでした。
HbA1cの改善とともに糖尿病に関連したイベントや心筋梗塞、全死亡のリスクを30-40%軽減し、この効果は他の薬剤を有意に上回っていました。
■UKPDS−血圧コントロールと合併症
薬はβ遮断剤アンジオテンシン変換酵素阻害剤が使用されましたが、薬剤による降圧効果に差を認めませんでした。
血圧を10mmHg低下させたことで、図のように各種イベントのリスクが減少しました。
INDEX
Diabetes Res. Clin. Pract. 28(1995),103-117
UKPDS DCCT Kumamoto

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